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药品不良反应信息通报((第33期)

  发表日期:2010年11月18日   出处:SFDA网站       

第三十三期《药品不良反应信息通报》(201010月)

 

编者按:
  药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》(以下简称《通报》)公开发布以来,为推动我国药品不良反应监测工作,保障广大人民群众用药安全起到了积极的作用。
  本期通报的品种为罗格列酮。由于发现该产品可能导致严重的心血管不良事件,国外药品管理部门近期对该品种采取了严格的风险控制措施。我国药品监管部门也在一直关注罗格列酮的安全性问题,并开展了评估工作。根据初步评价结果,国家药品不良反应监测中心特发布此期药品不良反应信息通报,使广大医务人员和患者警惕罗格列酮的心血管系统不良反应,降低其使用风险,保障公众用药安全。


  警惕罗格列酮的心血管系统不良反应


  罗格列酮为2型糖尿病治疗药。由于上市后研究暴露出其心血管疾病风险,国内外药品管理机构先后开展了对罗格列酮的安全性评估工作,并采取了相关监管措施。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险,权衡用药利弊,指导临床合理用药,特对罗格列酮的不良反应进行通报。
  一、 产品的基本情况
  罗格列酮为噻唑烷二酮类药物,通过增加胰岛素敏感性而改善血糖控制,单独或联合其他降糖药(二甲双胍或磺酰尿类)治疗非胰岛素依赖型糖尿病,即2型糖尿病。
  罗格列酮于1999年在国外上市,并先后在100多个国家或地区销售和使用。在我国,葛兰素史克公司于2000年首先上市罗格列酮,商品名为文迪雅。目前国内罗格列酮的生产企业达十余家,产品包括马来酸罗格列酮、盐酸罗格列酮、酒石酸罗格列酮和罗格列酮钠,均为口服制剂。除单方制剂外,马来酸罗格列酮与二甲双胍的复方制剂(商品名为文达敏)也可用于2型糖尿病的治疗。
  二、 国外对罗格列酮的安全性评估及监管措施
  1、背景信息
  罗格列酮上市之初,该产品的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕。因其可导致液体潴留和充血性心力衰竭,欧盟将其作为二线治疗药使用,美国也多次修改产品说明书,将心衰风险加入了黑框警告。
  2006年,葛兰素史克公司向药品监管机构提供了一项有关罗格列酮临床试验的荟萃分析研究,提示罗格列酮引起的心肌梗塞的风险较对照组升高30%2007年,美国俄亥俄州心血管内科博士Steven E. Nissen等公开发表的荟萃分析也印证了此风险的存在。罗格列酮缺血性心血管风险的暴露,促使各国监管部门启动了对该药品的效益/风险评估工作。在当时可获得的证据的基础上,欧美药监部门倾向性认为罗格列酮可增加缺血性心血管事件的发生风险,但其总体效益仍大于风险。
  截至2009年,有关罗格列酮的一些新的临床研究,包括以心血管事件为终点的研究RECORD试验已经完成。RECORD是一项随机、多中心、开放性长期临床试验,目的是评价罗格列酮联合其他降糖药治疗糖尿病的心血管结局。结果显示,患者降糖治疗中加用罗格列酮会增加心衰和某些部位骨折(主要见于女性)的风险,但心血管死亡、心梗和卒中的风险无明显升高。
  今年6月,两项有关罗格列酮的新研究结果公布,包括Nissen博士更新的荟萃分析和FDA官员David J. Graham的观察性研究。两项研究的结果均显示,罗格列酮可增加心血管疾病的发生风险(包括心梗、卒中、心衰、死亡等)。
  不同的研究方法得到的结果并不一致,药品监管机构再次将罗格列酮的评估工作提上了议事日程。
  2、欧盟和美国的评估结论及监管措施
  20107月和9月,美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理机构(EMA)分别召开了专家咨询会,评估罗格列酮的心血管安全性以及效益和风险,并发布了相关监管措施。
  美国FDA专家咨询委员会在评估了所有可获得的资料后,以2012的投票结果,支持罗格列酮继续上市,但部分专家建议对该药物采取限制使用的措施。923日,FDA发布信息称,基于使用罗格列酮发生心血管事件(如心脏病发作和卒中)的风险可能升高的数据,将严格限制罗格列酮的使用,仅用于那些其他降血糖药物不能控制病情的2型糖尿病患者。目前正在使用罗格列酮并从中受益的患者仍可继续用药。此外,因FDA认为RECORD研究可能存在偏倚,该局责令召集一个独立的专家组来重新评估该项研究,待评估结果出来后可能会采取其他措施。因伦理方面的原因,FDA还叫停了另一项旨在比较罗格列酮和吡格列酮安全性的临床试验(TIDE)。
  欧洲药品管理局在结束了对罗格列酮的评估后也发布信息,称目前已累积的数据支持罗格列酮可增加心血管风险这一结论,在无法找到其他方法来降低其风险后,认为罗格列酮的效益不再大于其风险,建议欧盟委员会暂停罗格列酮及其复方制剂的上市许可。罗格列酮将在接下来的几周内撤出欧盟市场。
  三、 世界卫生组织不良反应监测数据
  截至20109月,在世界卫生组织药品不良反应数据库中共检索到罗格列酮单方制剂病例报告20523例,不良反应/事件表现50417例次。其中以心血管系统损害最为多见,占不良反应/事件总例次的27%,其他依次为全身性损害(18%)、代谢和营养障碍(10%)、消化系统损害(8%)、呼吸系统损害(6%)等。
  罗格列酮心血管系统损害主要表现为心肌梗塞,占该系统总例次的29.1%,其次为心力衰竭(23.6%)和心脏病(11.0%)。其中,提示为缺血性心血管疾病的(心梗、心肌缺血、心绞痛、冠脉病)共计5532例次,占心血管系统损害的40.5%
  四、 国内罗格列酮的监测及评估情况
  1、国家中心病例报告数据库情况
  2004年至2010925日,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中共收到罗格列酮单方制剂报告497例,其中严重病例报告13例(2.6%)。
  不良反应表现共计590例次,以水肿(27.1%)最为常见,其他不良反应/事件包括消化系统损害(如腹泻、恶心、肝功能异常)、神经系统损害(如头痛、头晕)、皮肤及其附件损害(如皮疹、瘙痒)、代谢和营养障碍(如低血糖、体重增加)等。严重病例表现为心功能衰竭(1例死亡)、重症药疹、肝功能异常、胃肠道出血、黄斑水肿、低血糖反应等。
  其中,心血管系统损害36例次,无明确的缺血性心血管系统损害病例。可能的原因是用药人群本身此类疾病的背景发生率较高(糖尿病是缺血性心脏病的风险因素之一),药品与疾病的相关性难以判断,通过自发报告系统较难收集。
  此外,还收到罗格列酮复方制剂(文达敏)病例报告6例,均为一般病例报告。
  2、专家咨询会结果及建议
  基于已有的国际最新研究资料,国家药品不良反应监测中心于929日召开了罗格列酮专家咨询会,评价罗格列酮及其复方制剂的安全性。
  与会专家肯定了罗格列酮治疗效果,同时认为,依据国外对现有资料的荟萃分析和观察性研究结果,罗格列酮的使用与缺血性心血管疾病的风险升高相关。此外罗格列酮可增加心衰和骨折不良反应的发生风险。但因以心血管事件为终点的长期临床试验(RECORD)结果尚在评估中,且目前罗格列酮与缺血性心血管事件的因果关系尚无最终定论,在这种情况下,考虑到尚有其他降糖药可替代罗格列酮,从保护患者的角度出发,支持在我国对罗格列酮采取严格的风险管理措施,建议通过限制适应症、适用人群、增加警示信息等方式严格规范罗格列酮的临床使用。
  五、 建议
  综合对罗格列酮国内外最新研究数据的评估结果以及专家咨询会提出的意见,在目前的情况下,国家药品不良反应监测中心建议:
  1、对于正在使用罗格列酮及其复方制剂的患者,医生应告知其可能存在的风险,尤其是心血管疾病的风险(如缺血性心血管疾病、心衰等),并重新评估患者是否存在发生心血管疾病的风险,在权衡用药利弊后,继续用药。
  2、有心衰病史的患者或心衰的高危人群、有心脏病病史尤其是缺血性心脏病的患者、患有骨质疏松症或发生过非外伤性骨折病的患者以及存在严重血脂紊乱的患者,应停止使用罗格列酮及其复方制剂,并考虑在控制血糖的情况下调整用药方案。
  3、对于新的或65岁以上的糖尿病患者,医生应首先考虑罗格列酮以外的降糖药物,对于其他降糖药不能达到血糖控制目标且没有上述危险因素的患者,才可以考虑为其处方罗格列酮及其复方制剂。
  4、目前正在使用罗格列酮及其复方制剂,且存在心血管疾病、骨质疏松症、严重血脂紊乱的患者,应及时咨询医生的意见。
  5、药品生产企业应进一步完善产品说明书的风险提示信息,并将这些信息有效地传递给医务人员和患者。同时加强不良反应监测工作,采取有效的风险管理措施最大限度地减少不良反应的发生。


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